Los cambios genéticos estrechamente sincronizados en dos tipos de células cerebrales pueden ser la base del deterioro cognitivo en ambas afecciones, lo que ofrece posibles pistas terapéuticas.
Comunicaciones amplias Un nuevo estudio sobre el envejecimiento y la esquizofrenia revela una expresión genética sincronizada en astrocitos y neuronas (Foto: Ricardo Job-Reese).
Investigadores del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad del MIT y Harvard, la Facultad de Medicina de Harvard y el Hospital McLean han descubierto un conjunto sorprendentemente similar de cambios en la actividad genética en el tejido cerebral de personas con esquizofrenia y de adultos mayores. Estos cambios sugieren una base biológica común para el deterioro cognitivo que a menudo se observa en personas con esquizofrenia y ancianos.
El equipo describe cómo analizaron la expresión genética en más de un millón de células individuales del tejido cerebral post mortem de 191 personas. Descubrieron que en personas con esquizofrenia y en adultos mayores sin esquizofrenia, dos tipos de células cerebrales llamadas astrocitos y neuronas reducían la expresión de genes que sustentan las uniones entre neuronas llamadas sinapsis, en comparación con personas sanas o más jóvenes. También descubrieron cambios en la expresión genética estrechamente sincronizados en los dos tipos de células: cuando las neuronas disminuyeron la expresión de ciertos genes relacionados con las sinapsis, los astrocitos cambiaron de manera similar la expresión de un conjunto distinto de genes que apoyan las sinapsis.
El equipo llamó a este conjunto coordinado de cambios Programa de Astrocitos y Neuronas Sinápticas (SNAP). Incluso en personas jóvenes y sanas, la expresión de los genes SNAP siempre aumentaba o disminuía de forma coordinada en sus neuronas y astrocitos.
"La ciencia a menudo se centra en qué genes expresa cada tipo de célula por sí solo", dijo Steve McCarroll, coautor principal del estudio y miembro del Instituto Broad. "Pero el tejido cerebral de muchas personas y los análisis de esos datos mediante aprendizaje automático nos ayudaron a reconocer un sistema más grande. Estos tipos de células no actúan como entidades independientes, sino que tienen una coordinación muy estrecha. La fuerza de esas relaciones nos dejó sin aliento".
La esquizofrenia es bien conocida por causar alucinaciones y delirios, que pueden tratarse, al menos en parte, con medicamentos. Pero también causa un deterioro cognitivo debilitante, que no tiene tratamientos efectivos y también es común en el envejecimiento. Los nuevos hallazgos sugieren que los cambios cognitivos en ambas condiciones podrían implicar alteraciones celulares y moleculares similares en el cerebro.
"Para detectar la coordinación entre los astrocitos y las neuronas en la esquizofrenia y el envejecimiento, necesitábamos estudiar muestras de tejido de una gran cantidad de individuos", dijo Sabina Berretta, coautora principal del estudio y profesora asociada de la Facultad de Medicina de Harvard, e investigadora en el campo de los trastornos psiquiátricos. "Nuestra gratitud va a todos los donantes que decidieron donar su cerebro para investigar y ayudar a otras personas que padecen trastornos cerebrales y a quienes nos gustaría dedicar este trabajo".
McCarroll también es director de neurobiología genómica del Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica de Broad y profesor de la Facultad de Medicina de Harvard. Berretta también dirige el Centro de Recursos de Tejidos Cerebrales de Harvard (HBTRC), que proporcionó tejido para el estudio. Emi Ling, investigadora postdoctoral en el laboratorio de McCarroll, fue la primera autora del estudio.
Perspectivas de SNAP
El cerebro funciona en gran parte porque las neuronas se conectan con otras neuronas en las sinapsis, donde se pasan señales entre sí. El cerebro forma constantemente nuevas sinapsis y poda las antiguas. Los científicos creen que las nuevas sinapsis ayudan a nuestros cerebros a mantenerse flexibles, y los estudios (incluidos esfuerzos previos de científicos del laboratorio de McCarroll y consorcios internacionales ) han demostrado que muchos factores genéticos relacionados con la esquizofrenia involucran genes que contribuyen a la función de las sinapsis.
En el nuevo estudio, McCarroll, Berretta y sus colegas utilizaron la secuenciación de ARN de un solo núcleo, que mide la expresión genética en células individuales, para comprender mejor cómo el cerebro varía naturalmente entre los individuos. Analizaron 1,2 millones de células de 94 personas con esquizofrenia y 97 sin ella.
Descubrieron que cuando las neuronas potenciaban la expresión de genes que codifican partes de las sinapsis, los astrocitos aumentaban la expresión de un conjunto distinto de genes implicados en la función sináptica. Estos genes, que componen el programa SNAP, incluían muchos factores de riesgo de esquizofrenia previamente identificados. Los análisis del equipo indicaron que tanto las neuronas como los astrocitos dan forma a la vulnerabilidad genética a la enfermedad.
"La ciencia sabe desde hace mucho tiempo que las neuronas y las sinapsis son importantes en el riesgo de esquizofrenia, pero al formular la pregunta de una manera diferente (preguntando qué genes regula dinámicamente cada tipo de célula) encontramos que los astrocitos probablemente también estén involucrados", dijo Ling.
Para su sorpresa, los investigadores también encontraron que SNAP variaba mucho incluso entre personas sin esquizofrenia, lo que sugiere que SNAP podría estar involucrado en diferencias cognitivas en humanos sanos. Gran parte de esta variación se explica por la edad; SNAP disminuyó sustancialmente en muchas personas mayores, pero no en todas, incluidas personas con y sin esquizofrenia.
Con una mejor comprensión de SNAP, McCarroll dice que espera que sea posible identificar factores vitales que influyan positivamente en SNAP y desarrollar medicamentos que ayuden a estimular SNAP, como una forma de tratar los deterioros cognitivos de la esquizofrenia o ayudar a las personas a mantener su flexibilidad cognitiva mientras edad.
Mientras tanto, McCarroll, Berretta y su equipo están trabajando para comprender si estos cambios están presentes en otras afecciones como el trastorno bipolar y la depresión. También pretenden descubrir en qué medida aparece SNAP en otras áreas del cerebro y cómo afecta SNAP al aprendizaje y la flexibilidad cognitiva.
(Fuente: Ling E et al. "El programa concertado de neuronas y astrocitos disminuye con el envejecimiento y la esquizofrenia" . Naturaleza . En línea el 6 de marzo de 2024. DOI:10.1038/s41586-024-07109-5)